2型糖尿病のインスリン抵抗性とアルツハイマー病の関係は? これらをつなぐ機序の一端を解明、東大研究グループ

2型糖尿病はアルツハイマー病のリスク因子として知られているが、これらを関連づける機序の一端が、東京大学大学院医学系研究科神経病理学分野教授の岩坪威氏と同大学認知症先進予防治療学の若林朋子氏らの研究グループにより明らかになった。アルツハイマー病の発症には、糖尿病に伴うインスリン抵抗性が重要な鍵となるが、高脂肪食などの食事でインスリン抵抗性が生じると、脳内アミロイドβ(Aβ)の除去速度が低下して、その蓄積が増える可能性があることを突き止めたという。研究の詳細は「Molecular Neurodegeneration」4月12日オンライン版に掲載された。

 これまでの疫学研究から、2型糖尿病患者はアルツハイマー病になりやすく、そのリスクは約2倍に上ることが示されている。また、2型糖尿病の中心的な病態であるインスリン抵抗性が、脳内のAβ沈着と関連することも報告されている。これまで、アルツハイマー病モデルマウスのインスリンシグナルを遺伝的に阻害するとAβの蓄積が抑えられるとの報告もあるが、インスリンシグナルの変化とアルツハイマー病のAβ蓄積との因果関係は明らかになっていない。

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 そこで、岩坪氏らは、2型糖尿病とアルツハイマー病を関連づける機序として「インスリンシグナルの障害」に注目。加齢に伴い、脳内にAβがアミロイド斑として蓄積するアルツハイマー病モデルマウスを用いて、高脂肪食を与え続けて引き起こしたインスリン抵抗性と、インスリンシグナル伝達に重要な分子「IRS-2(インスリン受容体基質2)」を欠損させて引き起こしたインスリン抵抗性によるAβ蓄積への影響を調べる実験を行った。

 その結果、モデルマウスに高脂肪食を与え続けたところ、臓器での炎症性シグナルやストレスシグナルが増加し、末梢や脳でインスリン抵抗性が引き起こされ、同時に脳内のAβ蓄積も増えていた。一方、高脂肪食の摂取後にAβの蓄積が増えても、その後、普通食やカロリー制限食など食事制限を行うことでインスリン抵抗性は改善し、Aβの蓄積量も減少することが分かった。

 また、IRS-2を欠損したモデルマウスでは、インスリン抵抗性があることだけではAβの蓄積は増えなかったが、高脂肪食を与え続けると糖尿病の病態が悪化し、Aβの蓄積が増加することが明らかになった。

 岩坪氏らは「このことは、インスリンの働きが低下したことそのものではなく、高脂肪食などの食事によってインスリン抵抗性が引き起こされた場合にのみ、Aβの蓄積が促されることを示唆している」と説明している。その上で、「アルツハイマー病の発症には、インスリンシグナルの低下そのものではなく、インスリン抵抗性を発症する要因となる代謝ストレスが重要である可能性が示された」と結論づけている。

 さらに、岩坪氏らは、微小透析法という手法を用いて脳細胞の間隙にあるタンパク質を分析したところ、高脂肪食の摂取で糖尿病になると、血液中から脳へのインスリンの移行が低下し、脳でもインスリン抵抗性が生じている可能性が示されたという。また、糖尿病モデルマウスの脳内では、Aβの除去速度が低下することで、その蓄積が増えることも示唆された。

 これらを踏まえ、同氏らは「脳や末梢臓器における小胞体ストレスや慢性炎症をターゲットとすることにより、Aβの蓄積を抑えられる可能性が示唆された。今後は、より詳細な代謝ストレスの経路を特定し、介入法を見出すことでアルツハイマー病の予防法や治療法の開発につなげたい」と期待を示している。

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参考情報:リンク先
HealthDay News 2019年4月22日
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