糖尿病に起因する腎臓病（糖尿病性腎臓病；DKD）は、腸内細菌が産生に関与する「フェニル硫酸」と呼ばれる代謝物が原因物質の一つであり、腎症増悪の予測因子でもあり得ることを、東北大学大学院病態液性制御学分野教授の阿部高明氏らの研究グループが動物実験と臨床研究で突き止めた。フェニル硫酸をマーカーとして測定し、その値が高い患者には、腸内細菌の酵素の働きを阻害する薬剤の使用や腸内細菌叢のバランスコントロールがDKDの新たな治療につながると期待されるという。研究の詳細は「Nature Communications」4月23日オンライン版に掲載された。

　日本国内の糖尿病患者は約1300万人に上ると推計される。このうち約3割はDKDを発症し、末期腎不全に進行すると透析治療や腎移植を必要とすることから、予防策の確立が喫緊の課題とされている。しかし、推算糸球体濾過量（eGFR）や尿中アルブミンといった既存の検査項目ではDKDの発症や進展の予測は難しいのが現状だ。

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　そこで、阿部氏らはまず、ヒト腎臓のみに存在し老廃物を尿中に排泄する役割を持つトランスポーターSLCO4C1が働くように遺伝子改変したラットを用いて、DKDを発症すると蓄積し、SLCO4C1で排泄させると進行を抑えられる代謝物を探索する実験を行った。その結果、糖尿病を誘発した野生型ラットでは血中濃度が上昇する一方、遺伝子改変ラットではその濃度が低下する代謝物としてフェニル硫酸を同定した。

　このフェニル硫酸をさまざまなDKDモデルマウスに経口投与した結果、全てのモデルマウスで糸球体のバリアの働きをする細胞であるポドサイトや基底膜が障害され、アルブミン尿が増加することが分かった。

　次に、阿部氏らは糖尿病患者362人を対象とした岡山大学の臨床コホート（U-CARE）データを用いて、フェニル硫酸の血中濃度と臨床パラメーターとの関連を調べる追跡調査を実施した。その結果、糖尿病患者ではフェニル硫酸の血中濃度が高く、その値はアルブミン尿と有意に相関することが分かった。さらに微量アルブミン尿期の患者87人を対象に分析したところ、フェニル硫酸の血中濃度は腎機能や血糖値とは独立して、2年後のアルブミン尿増悪の予測因子であることも明らかになった。

　フェニル硫酸の産生に関与する腸内細菌のみが持つチロシン・フェノールリアーゼ（TPL）という酵素を阻害する薬（TPL阻害薬）を糖尿病モデルマウスに経口投与したところ、モデルマウスのフェニル硫酸の血中濃度は低下し、アルブミン尿が減少することが分かった。さらに、腎不全マウスにTPL阻害剤を投与すると、フェニル硫酸の血中濃度が下がるとともに腎不全が改善した。

　これらの結果を踏まえ、阿部氏らは「腸内細菌が産生に関与するフェニル硫酸はDKDの原因物質の一つであり、かつ増悪因子でもあることが示された」と結論。その上で、「糖尿病患者ではフェニル硫酸を測定してみる必要があり、その血中濃度が高い患者では、フェニル硫酸の産生に関わる腸内細菌が持つTPL酵素を阻害することや、プロバイオティクスなどの使用がDKDだけでなく腎不全の進行を抑制する新しい治療となる可能性がある」と期待を示している。

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糖尿病の3大合併症として知られる、『糖尿病性腎症』。この病気は現在、透析治療を受けている患者さんの原因疾患・第一位でもあり、治療せずに悪化すると腎不全などのリスクも。この記事では糖尿病性腎病を早期発見・早期治療するための手段として、簡易的なセルフチェックや体の症状について紹介していきます。

糖尿病性腎症リスクを体の症状からセルフチェック！

2型糖尿病患者において、早朝に家庭で測定した収縮期血圧（SBP）の最大値は、合併症の一つである糖尿病腎症の予測因子になり得ることが、京都府立医科大学大学院内分泌・代謝内科学の岡村拓郎氏と牛込恵美氏、福井道明氏らの検討で分かった。一方、家庭で測定した拡張期血圧（DBP）と診察室で測定した血圧との関連は見られなかったという。詳細は「Journal of Diabetes Investigation」3月18日オンライン版に掲載された。

　糖尿病腎症は、治療せずに放置すると末期腎不全（ESRD）に進展し、透析治療につながる可能性があり、早期発見、早期治療が重要とされる。高血圧は糖尿病腎症のリスク因子でもあり、これまでの研究から、家庭で測定したSBP最大値は、糖尿病腎症を含む合併症の発症と関連する可能性が示唆されているが、これらの関連は明らかになっていなかった。岡村氏らは今回、糖尿病患者における家庭血圧コホート研究（KAMOGAWA-HBP study）データを用いて、家庭SBP最大値が腎症の指標となり得るのか否かについて検討した。

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　対象は、同研究に参加した正常アルブミン尿の2型糖尿病患者477人。対象患者の平均年齢は63.7歳、うち男性が225人であり、約半数は降圧薬を服用していた。対象患者を前向きに2年間追跡し、尿中アルブミン排泄量30mg/g以上と定義した糖尿病腎症の発症への家庭血圧最大値の影響について調べた。なお、対象患者には、連続した14日間にわたり1分以上の間隔で朝と夕方にそれぞれ3回ずつ家庭血圧を測定してもらった。

　対象患者のうち67人が糖尿病腎症を発症した。多変量ロジスティック回帰分析の結果、年齢や性、喫煙習慣、糖尿病罹病期間、BMIといったさまざまな因子で調整しても、早朝の家庭SBP最大値は糖尿病腎症の発症と有意に関連することが明らかになった（オッズ比1.21、95％信頼区間1.03～1.42、P＝0.021）。一方、家庭DBP値と診察室で測定した血圧値は、糖尿病腎症の発症と関連しないことも分かった。

　さらに、早朝の家庭SBP最大値と糖尿病腎症との関連は、65歳未満の患者群では認められたものの、65歳を超える患者群では認められなかったという。

　これらの結果を踏まえ、岡村氏らは「家庭血圧の最大値は一目瞭然で、正常アルブミン尿を呈する糖尿病患者の診療に当たる医療者にとって、糖尿病腎症の有用な指標になり得ると考えられる」と述べている。

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糖尿病性腎症リスクを体の症状からセルフチェック！

　世界的に増えている2型糖尿病の合併症の一つに、糖尿病腎症が挙げられる。糖尿病腎症は自覚症状なく進行し、気づいたときには透析導入を余儀なくされるケースも少なくない。そこで、厚生労働省は糖尿病腎症の重症化を予防し、透析導入を抑制するため、全国の自治体の取り組みに対する支援を開始した。2018年には「自覚症状のない糖尿病の重症化を防ぐために。－国民健康保険における糖尿病性腎症重症化予防の取組に関する調査－」を実施。12月28日に結果を公表し、埼玉県や長野県松本市、東京都足立区などの取り組みを好事例として報告した。

　厚労省の「国民健康・栄養調査」によると、2016年には、糖尿病が強く疑われる人とその予備軍がともに1000万に上っている。しかし、治療を受けている患者は約半数に過ぎず、医療機関への受診勧奨が大きな課題とされている。一方、日本国内の透析患者数は、1983年時点の約5.3万人から2016年末時点には約32.9万人へと約5.7倍に増加した。近年では原疾患の4割以上を糖尿病腎症が占めており、日本透析医学会の調べでは1998年以来、第1位で推移している。

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　透析治療にかかる年間医療費の総額は約1.6兆円ともされ、糖尿病腎症の重症化予防は国として取り組むべき喫緊の課題だ。厚労省は2016年4月に、日本医師会と日本糖尿病対策推進会議の3者で「糖尿病性腎症重症化予防プログラム」を策定し、各自治体の取り組みへの支援を本格的に開始した。その柱には、（1）医療機関未受診者と受診中断者に対する受診勧奨・保健指導、（2）通院患者のうち重症化リスクの高い患者に対する主治医の保健指導が掲げられている。

　また、厚労省が12月28日に公表した調査報告書では、各自治体の好事例が報告された。例えば、埼玉県は、県医師会など関係機関と2014年に「糖尿病性腎症重症化予防プログラム」を策定。高リスク者への受診勧奨や保健指導を重視した各市町村国保の取り組みへの支援を開始した。その後、「埼玉県方式」と呼ばれる国民健康保険連合会との共同事業を支援する独自の取り組みへと発展させている。

　また、主治医と薬局薬剤師が連携する「患者自己管理支援プログラム」を推進する長野県松本市では、薬剤師が患者に処方薬を手渡す際に、服薬指導に加えて保健指導を行っている。保健指導が一度終わった後でも、薬局で処方薬を受け取る際に健康相談などのかたちで継続できるというメリットがあるという。

　さらに、東京都足立区では、特定健診の結果から保健師が医療機関を受診する必要がある人を抽出し、受診勧奨の通知を郵送している。その後、受診が確認できなかった人には、保健師が訪問や電話で受診を再勧奨することで受診率が大幅に改善したと報告されている。

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糖尿病性腎症リスクを体の症状からセルフチェック！

尿中の糖鎖排泄量が、2型糖尿病患者の腎機能低下を予測する指標として有用な可能性があることを、岡山大学大学院腎・免疫・内分泌代謝内科学教授の和田淳氏と三瀬広記氏らの研究グループが突き止めた。

糖尿病患者の腎機能の悪化に、尿中の糖鎖が関係することを報告した研究は世界で初めて。
和田氏らは「たった1滴の尿を用いるだけで、従来よりも正確に2型糖尿病患者の腎機能悪化を予測できれば、腎不全への進展や透析を導入する患者を減らせる可能性がある」と話している。
詳細は「Diabetes Care」6月21日オンライン版に掲載された。

糖鎖とは細胞の表面にある糖が鎖状につながった生体高分子のことで、近年はアレルギー疾患やがん、関節リウマチ、認知症などのさまざまな疾患への関与が報告されつつある。
しかし、糖鎖の構造は複雑で測定が難しく、糖尿病や腎臓病における糖鎖の研究は進んでいなかった。

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研究グループは今回、共同研究者の株式会社グライコテクニカが開発した「レクチンアレイ」と呼ばれる糖鎖解析技術を採用。1滴の尿（20μL）を用いるだけで尿中の複数の糖鎖量を短期間で測定できるようになった。
レクチンアレイは、45種類のレクチンが固定されたチップの上にラベル処理した尿をかけると、尿中糖鎖がそれぞれに対応したレクチンに結合することで、尿中糖鎖を測定できる仕組みだという。

そこで、研究グループは、岡山県内8施設の2型糖尿病患者675人を対象に、レクチンアレイを用いて尿中の糖鎖排泄量を測定する前向きコホート研究を実施。
評価項目はベースライン時からの推算糸球体濾過量（eGFR）が30％以上低下、または末期腎不全による透析導入と定義した。
対象患者の平均年齢は63歳、男性61％、平均eGFR値は71.4±17.1mL/分/1.73m2、尿中アルブミン排泄量の中央値は17.3mg/gCr（四分位7.8～71.1）であった。
中央値で4.0年の追跡期間中に63人の患者が評価項目を発症した。

単変量だけでなく、ベースライン時のアルブミン尿やeGFRで調整した多変量Cox回帰モデルにおいても、SNA、RCA120、DBA、ABA、Jacalin、ACAの6種類のレクチンが認識する糖鎖の尿中排泄量は評価項目の発症と有意に関連することが分かった。
SNA、RCA120、DBAに結合する特異的糖鎖はそれぞれSiaα2-6Gal/GalNAc、Galβ1-4GlcNAc、GalNAcα1-3GalNAcであり、ABA、Jacalin、ACAに共通する特異的結合糖鎖はGalβ1-3GalNAcであった。

また、これら6種類の尿中の糖鎖排泄量を、ベースライン時のアルブミン尿やeGFRなどで構成したモデルに加えると評価項目の予測能は有意に向上することも明らかになった。

以上の結果から、研究グループは「2型糖尿病患者の腎予後の予測には、尿中糖鎖の測定が有用な可能性が示された。
尿中の糖鎖排泄量は腎組織における糖鎖や糖鎖修飾の違いを反映している可能性があり、糖尿病腎症の進展における新しいメカニズムになり得る。
そのため、尿中糖鎖のさらなる研究が糖尿病腎症における新たな治療標的になると期待される」と結論づけている。

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糖尿病性腎症とは？合併症の可能性に関する基本情報

傍尿細管基底膜滲出性病変（paratubular basement membrane insudative lesions；PTBMIL）は腎生検で糖尿病腎症と診断された2型糖尿病患者における有用な腎予後因子である可能性のあることが、岡山大学大学院腎・免疫・内分泌代謝内科学の三瀬広記氏と山口病理組織研究所の山口裕氏、虎の門病院腎センター内科部長の乳原善文氏らの研究グループの検討で分かった。詳細は「PLOS ONE」8月15日オンライン版に掲載された。

Capsular dropやfibrin capに代表される糸球体の滲出性病変は、糖尿病腎症の特徴的な病理学的所見として知られている。腎生検を用いたこれまでの研究で、糸球体や細動脈の滲出性病変は糖尿病腎症の腎予後と関連することが報告されているが、間質の線維化・尿細管萎縮（IFTA）や結節性病変ほどの強い関連は認められていない。そこで今回、研究グループは滲出性病変の中でも、糸球体尿細管極から近位尿細管を進展していくPTBMILに着目。腎生検により糖尿病腎症と確定診断された2型糖尿病患者を対象に、同病変の広がりと腎予後との関連を調べた。

　対象は、1998年1月～2011年6月に虎の門病院で腎生検を施行され、糖尿病腎症と診断された2型糖尿病患者136人。腎生検時に推算糸球体濾過量（eGFR）が10mL/分/1.73m3未満だった患者は解析から除外した。患者背景は、平均年齢は61歳、男性が80％で、ベースライン時の平均eGFR値は43.9±22.8mL/分/1.73m3であり、対象患者の92％（125人）は顕性蛋白尿を呈していた。

　対象患者をPTBMILの広がりの程度により軽度群（PTBMILスコア0～2、34人）と中等度群（同3および4、50人）、重度群（同5および6、52人）の3群に分けた。主要評価項目は、eGFRのベースライン時から40％以上の低下、あるいは末期腎不全による透析導入とし、Cox回帰分析によって主要評価項目とPTBMILの程度との関連を調べた。

　中央値で1.8年の追跡の結果、対象患者のうち104人に主要評価項目が認められた。腎生存率には3群間で有意差がみられ、PTBMILの広がりが高度な群ほど腎生存率は有意に低下した。

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　また、糖尿病の罹病期間や糖尿病網膜症、収縮期血圧、eGFR、蛋白尿量（いずれも腎生検時）といった腎予後因子で調整したCox回帰分析において、主要評価項目（eGFRの40％以上の低下または透析導入）に対するリスクはPTBMILの広がりが軽度の群に比べて、中等度群では2.32倍（ハザード比、95％信頼区間1.20～4.51）、重度群では3.12倍（同、1.48～6.58）と有意に高かった。さらに、これらの代表的な腎予後因子による多変量Cox回帰モデルに、PTBMILスコアまたは群（上記の3群）といった因子を加えると腎予後の予測能が有意に向上することも分かった。

　以上の結果から、3氏らは「今回検討した進行期の糖尿病腎症患者において、PTBMILは尿細管の萎縮を伴いながら多様に広がっていることが確認できたため、IFTAの原因となり得る」と指摘しつつ、「PTBMILはこれまで知られている予後因子とは独立して腎予後と強く関連し、腎予後因子として有用な可能性が考えられる」と結論。今後、早期糖尿病腎症患者においても検証が必要だと付け加えている。

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糖尿病性腎症とは？合併症の可能性に関する基本情報

大阪大学大学院先端移植基盤医療学准教授の貝森淳哉氏と先端移植基盤医療学教授の高原史郎氏らの研究グループは、拡散テンソル画像（diffusion tensor imaging；DTI）と呼ばれる拡散MRIの一手法を用いて、糖尿病腎症モデルラットの腎臓の線維化を画像化することに成功したと発表した。腎臓の組織障害を非侵襲的に正しく評価できるようになれば、糖尿病腎症や慢性腎臓病（CKD）の予防のほか、透析患者数の減少にも寄与するものと期待されるという。詳細は「Scientific Reports」7月18日オンライン版に掲載された。

　腎疾患の進行度を評価するには腎臓の線維化が重要な指標とされるが、その評価には腎生検が必要とされ、非侵襲的なMRIやエコー検査では評価は難しいとされている。これまでの報告で、拡散MRIにより腎臓の線維化を評価できる可能性が示唆されているが、評価法の確立には至っていない。特に、日本国内の透析導入原因の第1位に位置づけられる糖尿病腎症に関しては、浮腫の影響もあり、腎臓組織の線維化の評価は困難とされている。

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　そこで今回、研究グループは、拡散MRIを多方向から撮影する「拡散テンソル画像MRI」という撮影法に着目。より感度が高い撮影方法であるスピンエコー法と組み合わせた新しい撮影方法を開発し、糖尿病モデルラットを用いて腎臓の線維化の撮影を試みたところ、その画像化に成功した。

　また、従来のMRIでは3時間ほどの撮影中、腎臓を静止させる必要があったが、研究グループは、腎臓の血流と温度を長時間変えることなく腎臓を静止させることができる特殊な器具を開発したとしている。今回の結果を踏まえ、研究グループは今後、生体で腎臓を固定する方法や撮影方法を改良し、糖尿病による腎障害の進行度を非侵襲的かつ正確に評価する手法の実用化につなげたいとしている。

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