「なぜギャンブルをやめられないのか？」。最新の研究から、その背景には“脳の複数の領域”と“気分の落ち込み”が関わっていることがわかってきた。扁桃体と腹側線条体という脳の領域が連動すると、「ギャンブルをしたい」という強い欲求が生まれ、この関係にはうつ症状が関与しているという。研究は京都大学大学院医学研究科（当時）の石川柚木氏、同大学附属病院精神科神経科/デイ・ケア診療部の鶴身孝介氏らによるもので、詳細は「Addiction Biology」に7月17日掲載された

　ギャンブル障害（GD）は、持続的なギャンブル行動とその悪影響を特徴とする精神疾患であり、強い欲求（渇望）が中心的な役割を担う。ギャンブルへの渇望は多面的なプロセスであり、楽しいと認識する「期待（Anticipation）」、強い衝動を表す「欲求（Desire）」、ネガティブな気分からの逃避を意味する「解放（Relief）」の3側面から構成される。この構造はコカインやたばこの渇望とも類似している。報酬が存在する際の渇望は、報酬追求行動に関与する扁桃体と腹側線条体（VS）の機能的結合によって調整されると考えられるが、報酬が存在しない際の渇望と両者の安静時機能的結合（rs-FC）との関係は未解明である。さらに、うつ症状がこの関係を仲介する可能性も示唆されている。本研究では、GD患者において扁桃体–VSのrs-FCが渇望と関連するという仮説を立て、うつ症状がその媒介因子として機能するかを検討することを目的とした。

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　本研究には、日本人のギャンブル障害（GD）患者51名（うち男性48名）と健常者45名（うち男性41名）が参加した。全GD患者はDSM-5-TRのGD診断基準を満たしていた。ギャンブルへの渇望は、スコアが高いほど渇望が強いことを示すリッカート尺度であるギャンブル渇望尺度（GACS）を用いて評価した。GACSは「期待」「欲求」「解放」の3つの下位尺度に分ける尺度であり、それぞれ対応する項目の合計点を算出した。うつ症状はベック抑うつ評価尺度Ⅱ（BDI-Ⅱ）により評価した。扁桃体と腹側線条体のrs-FCは、安静時fMRIで取得した両領域のBOLD信号の時系列データ間の相関係数を計算することで評価した。

　GD患者では、右扁桃体‐右腹側線条体のrs-FCはGACSの「欲求」スコアと有意な負の相関を示した（相関係数ρ＝−0.377、95％信頼区間〔CI〕〔−0.591～－0.113〕、P＝0.006）。その他のrs-FC値はいずれのGACS下位尺度とも有意な相関を示さなかった。また、右扁桃体‐右腹側線条体のrs-FCはBDI-Ⅱスコアとも有意な負の相関を示した（ρ＝−0.390、95％CI〔−0.616～−0.130〕、P＝0.005）。

　次に、GD患者を対象に、右扁桃体‐右腹側線条体のrs-FCを独立変数、BDIを媒介変数、GACSサブスケール（欲求）を従属変数とする因果媒介分析を実施した。その結果、有意な全体効果（−0.341、95％CI〔−0.617～−0.069〕、P＝0.017）と平均因果媒介効果（ACME）（−0.137、95％CI〔−0.306～−0.018〕、P＝0.015）が認められた。

　男性GD患者（48名）に限定した感度分析では、右扁桃体‐右腹側線条体のrs-FCとGACS「欲求」スコアとの相関は依然として有意であった（ρ＝−0.353、95％CI〔−0.634～−0.070〕、P＝0.016）。一方で、ACMEは有意ではなかった（−0.110、95％CI〔−0.278～0.010〕、P＝0.069）。

　本研究について著者らは、「本研究では、扁桃体‐腹側線条体のrs-FCとギャンブルへの渇望との関連が示された。さらに、因果媒介分析により、うつ症状が渇望に対して媒介的な役割を果たす可能性が示唆された。これらの結果は、ギャンブル障害における渇望に関する重要な知見を提供し、その基盤となる神経メカニズムを標的とした効果的な介入法の開発に寄与すると考えられる」と述べている。

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治験・臨床試験についての詳しい説明

　日本人400万人以上のデータを用いて、うつ病と心血管疾患（CVD）の関連を男女別に検討する研究が行われた。その結果、男女とも、うつ病の既往はCVD発症と有意に関連し、この関連は女性の方が強いことが明らかとなった。東京大学医学部附属病院循環器内科の金子英弘氏らによる研究であり、「JACC: Asia」2024年4月号に掲載された。

　うつ病は、心筋梗塞、狭心症、脳卒中などのCVD発症リスク上昇と関連することが示されている。うつ病がCVD発症に及ぼす影響について、性別による違いを調べる研究はこれまでにも行われているものの、その明確なエビデンスは得られていない。

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　そこで著者らは、日本の外来・入院医療のレセプト情報データベース（JMDC Claims Database）より、2005年1月～2022年5月における健診データが利用でき、18～75歳の人のうちCVDや腎不全の既往のある人などを除いた412万5,720人（年齢中央値44歳、男性57％）を対象とする後方視的コホート研究を行った。初回健診以前にうつ病と診断されていた人を、うつ病の既往ありと定義した。CVDには心筋梗塞、狭心症、脳卒中、心不全、心房細動を含め、これらの複合を主要評価項目として男女別に解析した。

　対象者のうち、うつ病の既往のあった人は男性が9万9,739人（4.2％）、女性が7万8,358人（4.5％）だった。平均追跡期間1,288±1,001日（最短1日～最長5,534日）において、CVDは男性で11万9,084件（1万人年当たり発症率140.1）、女性で6万1,797件（同111.0）発症した。

　うつ病とCVD発症との関連について、年齢、BMI、高血圧、糖尿病、脂質異常症、喫煙、飲酒、運動不足の影響を統計学的に調整して解析した結果、うつ病の既往のCVD発症に対するハザード比は、男性で1.39（95％信頼区間1.35～1.42）、女性では1.64（同1.59～1.70）であり、男女ともに有意な関連が認められた。この関連には性別の影響が認められ、女性の方が男性と比べて関連が強いことが明らかとなった（交互作用P＜0.001）。また、心筋梗塞、狭心症、脳卒中、心不全、心房細動のそれぞれとうつ病との関連、および性別の影響を解析した場合も、同様の結果が得られた（全て交互作用P＜0.05）。

　さらに、サブグループ解析として50歳以上と50歳未満に分けて検討した結果と、肥満の有無で分けて検討した結果のいずれにおいても、うつ病の既往とCVD発症との関連は、女性の方が強いことが明らかとなった。また、複数の感度分析を行った結果も一貫していた。

　今回の研究により、うつ病とその後のCVD発症の関連は、女性の方がより顕著であることが示された。著者らは、考えられるメカニズムの一つとして、妊娠や閉経など、ホルモンが変化する重要な時期にうつ病を経験しやすいため、女性では心血管系への影響がより大きくなる可能性があると説明。一方で、男女差が生じるメカニズムの完全な解明には、さらなる研究が必要だとしている。著者らは、「うつ病とCVDの関連についての性差をよりよく理解し、うつ病の男性と女性のそれぞれに最適なケアを提供することで、心血管系の健康につながる可能性がある」と述べている。

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