糖尿病関連腎臓病（DKD）は2型糖尿病の長期合併症であり、心血管系合併症や死亡率の高さに関連している。今回、日本国内におけるDKD患者の病原性変異について明らかにした研究結果が報告された。研究は東京大学医学部附属病院腎臓・内分泌内科の羽柴豊大氏らによるもので、詳細は「Journal of Diabetes Investigation」に4月8日掲載された。

　DKDは、長期の糖尿病罹病期間と糖尿病網膜症の合併に基づき、腎生検を必要とせずに臨床的に診断される。糖尿病患者の中には、同様に血糖コントロールを行っているにもかかわらず、腎機能障害を発症する患者としない患者がいることから、遺伝的要因が糖尿病およびDKD発症の根底にある可能性がある。実際、2021年には米国の1型および2型糖尿病を患うDKD患者370名を対象とした研究から、白人患者の22％で病原性変異が特定されている。しかし、この割合は民族やデータベースの更新状況によって異なっている可能性も否定できない。このような背景を踏まえ、著者らは最新のデータベースを用いて、日本の2型糖尿病を伴うDKD患者のサンプルから全ゲノム配列解析（WGS）を実施し、病原性変異を持つ患者の割合を決定することとした。

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　本研究には、東京大学糖尿病性腎疾患コホートよりWGSの検体提供に同意した79人（平均年齢72歳）のDKD患者が組み入れられた。全体の25名（31.6％）に糖尿病網膜症が認められ、9名（11.4％）に腎臓病の家族歴があった。

　WGSの結果、27人（34.1％）の患者で、24の遺伝子（29の部位）に位置する病原性変異が同定された。すべての変異はヘテロ接合型であり、ホモ接合型は検出されなかった。同定されたヘテロ接合型病原性変異は、大きく、糸球体症関連（23.7％）、尿細管間質性腎炎関連（36.8％）、嚢胞性腎疾患/繊毛病関連（10.5％）、その他疾患関連（28.9％）に分類された。

　27人の患者で同定された変異のうち、常染色体顕性（優性）遺伝パターンに関連し、疾患の発症に潜在的に影響を及ぼすものを「診断的変異」と定義した。診断的変異は7つの遺伝子（ABCC6、ALPL、ASXL1、BMPR2、GCM2、PAX2、WT1）において10人（12.7％）の患者で認められた。これらの遺伝子はすべて常染色体顕性遺伝性疾患と関連していた。

　本研究の結果について著者らは、「日本では、相当数のDKD患者において腎臓関連のヘテロ接合型病原性変異が特定された。これらの知見は、この変異に民族間の差異が存在する可能性を示唆しており、データベースの更新が変異検出に与える影響を浮き彫りにしている」と述べている。今回、DKD患者で認められた変異の臨床的意義については、「依然として不明であり、その意義をさらに検討するためにはより大規模なコホート研究が必要」と付け加えた。

　本研究の限界点として、サンプル数が少なく、日本国内の単一施設のコホート研究であったことから、一般化に制約があることが挙げられる。また、WGS解析はDKD集団のみを対象としており、健常者や腎障害のない糖尿病患者との比較が行われなかったため、本研究は記述的研究にとどまるものとされている。

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糖尿病性腎症リスクを体の症状からセルフチェック！

　2型糖尿病患者の腎予後がDPP-4阻害薬（DPP-4i）処方の有無で異なるとする研究結果が報告された。同薬が処方されている患者の方が、腎機能（eGFR）の低下速度が遅く、末期腎不全の発症リスクが低いという。東北医科薬科大学医学部衛生学・公衆衛生学教室の佐藤倫広氏、同大学医学部内科学第三（腎臓内分泌内科）教室の橋本英明氏らが行ったリアルワールド研究の結果であり、詳細は「Diabetes, Obesity & Metabolism」に7月31日掲載された。

　インクレチン関連薬であるDPP-4iは、国内の2型糖尿病治療薬として、プライマリケアを中心に最も多く処方されている。同薬は、基礎研究では血糖降下以外の多面的な効果が示唆されており、腎保護的に作用することが知られているが、臨床研究のエビデンスは確立されていない。過去に行われた臨床研究は、参加者が心血管疾患ハイリスク患者である、またはDPP-4i以外の血糖降下薬の影響が調整されていないなどの点で、結果の一般化が困難となっている。これを背景として佐藤氏らは、医療情報の商用データベース（DeSCヘルスケア株式会社）を用いて、実臨床に則した検討を行った。

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　2014～2021年のデータベースから、透析や腎移植の既往がなく、eGFR15mL/分/1.73m2超の30歳以上でデータ欠落のない2型糖尿病患者を抽出。eGFRが45mL/分/1.73m2以上のコホート（6万5,375人）ではeGFRの変化、eGFR45mL/分/1.73m2未満のコホート（9,866人）では末期腎不全への進行を評価アウトカムとして、ベースライン時点でのDPP-4iの処方（既存治療）の有無で比較した。

　傾向スコアマッチングにより、患者数1対1のデータセットを作成。eGFR45以上のコホートは1万6,002のペア（計3万2,004人）となり平均年齢68.4±9.4歳、男性59.6％、eGFR45未満のコホートは2,086のペア（計4,172人）で76.5±8.5歳、男性60.3％となった。ベースライン特性をDPP-4i処方の有無で比較すると、両コホートともに年齢、性別、eGFR、各種臨床検査値、併存疾患、DPP-4i以外の血糖降下薬・降圧薬の処方などはよく一致していたが、DPP-4i処方あり群はHbA1cがわずかに高く（eGFR45以上は6.9±0.9対6.8±0.9％、eGFR45未満は6.8±1.0対6.7±0.9％）、服薬遵守率がわずかに良好だった（同順に84.1対80.4％、83.9対77.6％）。

　解析の結果、eGFR45以上のコホートにおける2年後のeGFRは、DPP-4i処方群が－2.31mL/分/1.73m2、非処方群が－2.56mL/分/1.73m2で、群間差0.25mL/分/1.73m2（95％信頼区間0.06～0.44）と有意であり（P＝0.010）、3年後の群間差は0.66mL/分/1.73m2（同0.39～0.93）に拡大していた（P＜0.001）。ベースライン時に標準化平均差が10％以上の群間差が存在していた背景因子を調整した解析でも、同様の結果が得られた。

　eGFR45未満のコホートでは、平均2.2年の観察期間中にDPP-4i処方群の1.15％、非処方群の2.30％が末期腎不全に進行し、カプランマイヤー法により有意差が認められた（P＝0.005）。Cox回帰分析から、DPP-4iの処方は末期腎不全への進行抑制因子として特定された（ハザード比0.49〔95％信頼区間0.30～0.81〕）。

　著者らは、「リアルワールドデータを用いた解析から、DPP-4iが処方されている2型糖尿病患者の腎予後改善が示唆された」と結論付けている。同薬の腎保護作用の機序としては、本研究において同薬処方群のHbA1cがわずかに高値であり、かつその差を調整後にもアウトカムに有意差が認められたことから、「血糖改善作用のみでは説明できない」とし、既報研究を基に「サブクリニカルに生じている可能性のある腎虚血や再灌流障害を抑制するなどの作用によるものではないか」との考察が述べられている。ただし本研究ではDPP-4i処方後の中止が考慮されていない。また、既存治療者を扱った研究デザインのため残余交絡の存在が考えられることから、新規治療者を対象とした研究デザインによる再検証の必要性が述べられている。

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糖尿病性腎症リスクを体の症状からセルフチェック！

　糖尿病腎症の病期が、糖尿病網膜症・黄斑浮腫の発症リスクおよび重症度と、独立した関連のある可能性を示すデータが報告された。JCHO三島総合病院の鈴木幸久氏、自由が丘清澤眼科（東京）の清澤源弘氏の研究によるもので、詳細は「Biomedicines」に5月22日掲載された。

　かつて長年にわたって成人の失明原因のトップであった糖尿病網膜症（DR）は、近年の治療の進歩により失明を回避できることが多くなった。とはいえ、緑内障や加齢黄斑変性と並び、いまだ失明の主要原因の一角を占めている。また糖尿病ではDRが軽症であっても黄斑浮腫（DME）を生じることがある。黄斑は眼底の中央に位置し視力にとって重要な網膜であるため、ここに浮腫（むくみ）が生じるDMEでは視力が大きく低下する。DMEの治療も進歩しているが、効果が不十分な症例が存在すること、高額な薬剤の継続使用が必要なケースのあることなどが臨床上の問題になっている。

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　一方、DRと同じく糖尿病による細小血管合併症に位置付けられている糖尿病腎症（DN）では、血圧上昇や浮腫が生じやすい。DRやDNはいずれも高血糖が主要なリスク因子だが、DNはそれに伴う高血圧や浮腫という高血糖とは異なる機序によっても、DRやDMEのリスクを押し上げている可能性がある。清澤氏らはこれらの点を、以下のケースシリーズ研究によって検討した。

　研究対象は、三島総合病院の眼科を受診した2型糖尿病患者261人（平均年齢70.1±10.1歳、男性54.8％）。このうち127人（48.7％）にDR、64人（24.5％）にDMEが認められた。DMEが認められた患者は全てDRを有していた。

　DR群と非DR群を比較すると、年齢、性別、BMI、血清脂質値、および高血圧や虚血性心疾患の有病率には有意差がなかった。一方、DR群の方が糖尿病罹病期間が長く、過去のHbA1cの平均値および最高値が高いという有意差があった。また、推算糸球体濾過量（eGFR）が低く（56.2±26.4対67.1±17.0mL/分/1.73m2）、DNの病期が進行していた（1～5期の病期分類で2.4±1.2対1.4±0.6）。

　次に、DRの発症・重症度、およびDMEの発症・重症度という4項目それぞれを目的変数とし、性別、糖尿病罹病期間、BMI、過去のHbA1cの平均値・最高値、血清脂質値、高血圧や虚血性心疾患の既往、およびRAS阻害薬やSGLT2阻害薬の処方を説明変数とする多重回帰分析を施行。その結果、糖尿病の罹病期間が長いことや平均HbA1cとともに、DNの病期がDRおよびDMEの発症と重症度の全てに、それぞれ独立して関連していることが明らかになった。

　例えば、DME発症に対して、糖尿病罹病期間はオッズ比（OR）1.33（95％信頼区間1.01～1.75）、平均HbA1cはOR5.52（同1.27～24.1）、DNの病期はOR2.80（同1.37～5.72）だった。性別やBMI、血清脂質値、高血圧や虚血性心疾患の既往、RAS阻害薬やSGLT2阻害薬の処方は、DRおよびDMEの発症や重症度と独立した関連が示されなかった。HbA1c最高値はDRの発症についてのみ、有意な説明因子として抽出された。

　このほか、単変量解析からは、eGFRはDRおよびDMEの発症や重症度と有意な負の相関があり、アルブミン尿は有意な正の相関があることが示された。RAS阻害薬やSGLT2阻害薬の処方は、いずれに対しても有意な関連が見られなかった。

　以上を基に著者らは、「糖尿病腎症が糖尿病による網膜疾患の発症と進展に関与している可能性が考えられ、腎症の病期は糖尿病網膜疾患の予測因子となり得る」と結論付けている。

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糖尿病でいちばん恐ろしいのが、全身に現れる様々な合併症。深刻化を食い止め、合併症を発症しないためには、早期発見・早期治療がカギとなります。今回は糖尿病が疑われる症状から、その危険性を簡単にセルフチェックする方法をご紹介します。

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